La esclerosis múltiple es una enfermedad crónica que afecta al sistema nervioso central. El sistema inmunológico ataca la mielina, la capa que recubre las conexiones de las neuronas. Esto interrumpe la comunicación nerviosa y puede provocar fatiga, problemas de visión, debilidad muscular, inestabilidad y dificultades cognitivas. De acuerdo con la Sociedad Española de Neurología (SEN), en el mundo la padecen en torno a 2,5 millones de personas –en Europa afecta a 700.000 pacientes–. Según datos del Ministerio de Sanidad, en el Estado español se estima que hay 58.510 personas. Durante décadas, la investigación se ha centrado en la mielina, pero dos nuevos estudios publicados este miércoles en Nature ponen el foco en otra pérdida que ocurre en paralelo: la muerte de las neuronas.
«La neurodegeneración presenta, tanto en el envejecimiento como en las enfermedades, patrones regionales y también específicos de cada tipo de célula. Sin embargo, los mecanismos subyacentes a las pérdidas neuronales específicas de cada tipo de célula siguen sin conocerse bien», afirma uno de los artículos consultados por Público. Un equipo internacional liderado por la Universidad de California en San Francisco (UCSF), la Universidad de Cambridge y el Centro Médico Cedars-Sinai ha realizado un estudio experimental con ratones. El objetivo era comprender precisamente qué ocurría con las neuronas de la corteza, sede del pensamiento superior y la cognición, y por qué morían silenciosamente en pacientes con esclerosis múltiple.
Las investigaciones atribuyen esa pérdida a una alteración en el ADN de las neuronas, a medida que la inflamación –causada por la enfermedad– afecta al cerebro. Este hallazgo apunta a una nueva dirección para este campo de estudio. Además, ayuda a explicar por qué las tomografías cerebrales de personas con esclerosis múltiple revelan daños no solo en la materia blanca del cerebro, sino también en la materia gris.
"Ahora podemos comenzar a combatir la esclerosis múltiple desde un frente completamente nuevo"
«Ha quedado claro que, además de promover la remielinización en la esclerosis múltiple progresiva, es fundamental encontrar maneras de proteger directamente las neuronas«, subraya en un comunicado Steve Fancy, coautor de ambos artículos y profesor del Instituto Weill de Neurociencias de la UCSF. «Ahora podemos identificar un mecanismo que explica la pérdida de estas neuronas vulnerables en el cerebro –el daño al ADN– y comenzar a combatir la esclerosis múltiple desde un frente completamente nuevo».
¿Cómo se diagnostica la esclerosis múltiple?
«Aunque existen varias formas de presentación y evolución de la esclerosis múltiple, y los síntomas de la enfermedad varían enormemente —desde hormigueos, adormecimiento de uno o más miembros, a pérdida de agudeza visual, debilidad, dolor, fatiga o rigidez muscular— en un 85% de los casos, lo más frecuente es que la enfermedad se presente en ‘brotes’, es decir, la aparición brusca de nuevos síntomas neurológicos», explica en un comunicado de la SEN Miguel Ángel Llaneza, coordinador del Grupo de Estudio de Enfermedades Desmielinizantes de la organización. Llaneza y la SEN no han participado en el estudio.
Las causas que se encuentran detrás todavía no están claras, según indica el científico de la SEN. «Parece producirse por una respuesta autoinmune anómala en individuos genéticamente predispuestos, sobre quienes ciertos virus o factores ambientales (…), el tabaco, los niveles bajos de vitamina D o un elevado índice de masa corporal durante la adolescencia, podrían influir en el desarrollo y la progresión de la enfermedad», afirma. Desde el Ministerio de Sanidad también exponen que ciertos «factores ambientales» y los «comportamentales» pueden favorecer la aparición de la enfermedad.
El misterio de la materia gris del cerebro
La esclerosis múltiple se suele diagnosticar en resonancias magnéticas, cuando los médicos observan lesiones en la materia blanca del cerebro. Esta está formada por fibras nerviosas recubiertas de mielina que conectan las células cerebrales. El tejido sirve como una red de comunicación entre diferentes regiones del cerebro con la médula espinal y aparece blanco en las imágenes de una resonancia o una tomografía. Sin embargo, la materia gris del cerebro –componente esencial del sistema nervioso y que alberga los orgánulos de las células cerebrales– también puede presentar lesiones de esclerosis múltiple. Esto sucede especialmente en sus capas externas. Dichas lesiones son menos frecuentes y más difíciles de detectar en una tomografía o una resonancia magnética, pero son un signo de esclerosis múltiple crónica e incapacitante.
El equipo científico quería saber más sobre las neuronas que mueren en estas lesiones de la materia gris. Dichas neuronas expresan un gen llamado CUX2, así que en el primer estudio, analizaron cerebros de ratones en estado de maduración para observar cómo nacen las neuronas CUX2. Esto ocurre al principio de la vida, cuando el cerebro crece rápidamente, lo que somete a las células a un fuerte estrés.
Si logramos proteger las neuronas, podríamos contener el daño antes de que la esclerosis múltiple progrese"
La investigación concluye que «la acumulación de daños en el ADN y la reparación inadecuada en las neuronas CUX en fase de maduración contribuyen a una vulnerabilidad selectiva frente a la lesión neuroinflamatoria«. Este tipo de neuronas «son como un indicador temprano de problemas cerebrales relacionados con la esclerosis múltiple», describe David Rowitch, coautor principal del estudio y profesor en la Universidad de Cambridge. «Si logramos proteger estas neuronas, podríamos contener el daño antes de que la enfermedad progrese».
Un gen ‘antiestrés’ para reparar el daño en el ADN
La investigación también señala qué las células neuronales dependen de un mecanismo para reparar su ADN. A medida que las neuronas se multiplican rápidamente, se extienden por las regiones más alejadas del cerebro y se conectan entre sí. Este mecanismo depende de un gen de respuesta al estrés llamado ATF4 para mantener intactos los cromosomas. Cuando el equipo eliminó el gen ATF4, las neuronas en crecimiento presentaban numerosos daños en el ADN, lo que impedía la formación de la parte frontal del cerebro. «Observamos que solo un subconjunto de sus neuronas era vulnerable al daño del ADN», apunta Steve Fancy. «Y ATF4 es fundamental en la estrategia para sobrevivir a dicho daño».
El segundo estudio explica que este gen «tiene la función de reparar el daño en el ADN y mitigar la muerte celular«. En esta investigación el equipo encontró daños en el ADN de lesiones de la materia gris de personas con esclerosis múltiple que afectaban a las mismas neuronas. En modelos de esclerosis múltiple en ratones, los investigadores observaron que la inflamación desencadenaba reacciones químicas que dañaban el ADN de las neuronas CUX2. Los sistemas de reparación que protegen a estas neuronas del estrés del desarrollo ya no podían hacer frente a la situación, lo que provocaba daño cerebral.
«Existen requisitos extraordinarios para la reparación del ADN tras el estrés en las neuronas CUX2 durante el desarrollo del cerebro de los mamíferos», concluye el artículo. Los dos estudios realizados logran de este modo describir la forma natural en que las neuronas de la capa externa del cerebro hacen frente al daño del ADN, y cómo ese sistema falla en la esclerosis múltiple. Todo ello apunta a nuevas formas de aproximarse a la enfermedad para encontrar nuevos tratamientos más eficaces en el futuro.
Publicado en: Público